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公元前396年，郑国国军姬骀罹患重病，太医却束手无策，为了治好自己的病，姬骀下令张榜寻求天下名医治病。悬医令提出能治好国王病痛的大夫赏百金，封千户侯。年幼无知的李独活、小名狗宝的扁鹊师兄弟俩，巫医之女葛丁香三人都想揭悬医令获得发财的机会，几个人因而起了争执不慎撕毁了告示。因为告示被撕毁，狗宝、丁香被官兵抓进牢里。狗宝医术高超的师傅苍术和丁香擅长巫术的父亲葛根为救狗宝和丁香准备进宫为国王治病，苍术和葛根师出同门，只是医术方法各不相同，两个人相见时总相互讽刺。国王之弟姬乙大将军一直觊觎皇位，担心国王的病被治好。在国王接受治疗的时候，掌握兵权的姬乙，发动兵变进攻皇宫，杀死国王姬骀。国王临死之前担心女儿城阳会被姬乙斩草除根，乞求葛根带城阳离开，但不要报仇。而姬骀的女儿公主城阳目睹了自己的父王姬骀被姬乙杀死，心里暗暗立下要杀死姬乙的誓言。葛根和苍术带着城阳、狗宝等人出逃，迫于官兵追逐只好兵分两路，狗宝和丁香被姬乙的儿子姬良逼至悬崖边最后跳下悬崖。葛根以为女儿丁香已经死了，伤心欲绝，在苍术的提议下收城阳为义女，并为她更名半夏。所幸，狗宝和丁香大难不死回来，众人喜极而泣。十年后，当年的城阳也就是现在的半夏，已经是个武功高强、亭亭玉立的大姑娘了。半夏望着父王姬骀留给自己的玉佩，心里始终铭记着不共戴天的杀父之仇。恋人李独活温柔安慰半夏，并且希望她放下仇恨，快乐地活着。狗宝故意逗弄青梅竹马丁香，却不小心被野狗咬了，大大咧咧的丁香十分担心，想为狗宝吸毒，后葛根用药物帮狗宝去毒。李独活拜访舅舅高阳遇到太子姬良，高阳要求独活陪姬良巡查墨海郡。独活连夜去找丁香，告知她姬良来此地巡查一事。半夏想立刻去杀了姬良，而郡守府戒备深严，独活拦住半夏，劝她报仇的事要从长计议。
狗宝在辨别草药时，喜欢狗宝的丁香出难题问他选半夏还是自己，狗宝表示自己把丁香当做妹妹看待，没有男女之情，丁香大闹。狗宝的师傅苍术上山采草药，乡民张大哥的娘子难产，没学过催产的狗宝十分犯难。最后，在丁香的帮助下，他利用葛根的巫术帮张大哥的娘子催生，顺利生产。高阳、李独活陪同姬良骑马出巡墨海郡。半夏扮成刺客刺杀姬良，由于姬良人多势众而失手。独活表示自己会帮半夏杀姬良，但是舅舅高阳是墨海郡守会受牵连，所以不能在墨海郡动手。为此，半夏、李独活两个人大吵，半夏用剑差点误伤到躲在门外偷听的丁香。夜里，半夏潜入高郡守府邸准备刺杀姬良。不料，高阳早就料到刺客会再来，特地设下陷阱等待。姬良要求和半夏过招，刀光剑影，招招凌厉。打斗中，姬良挑去半夏的面巾，发现半夏眉间神似掉下悬崖的城阳。他心中安慰自己，城阳已经死去。由于寡不敌众，半夏仓皇而逃，所幸遇到前来帮忙的李独活和狗宝。机智的狗宝穿上刺客的衣服引开追兵，又遇到会武功的丁香相助，李独活带半夏趁乱离开。狗宝、丁香、半夏、独活四人逛夜市，半夏、独活甜蜜秀恩爱，丁香像牛皮糖一样缠着狗宝，丁香和狗宝这两个活宝，常打打闹闹。狗宝为了避丁香，跑到女人不能进的青楼。有趣的是，在头牌姑娘玉如的房间里，上演了捉夫的闹剧，三个男人同时躲在床底，太子妃乌梅来找太子姬良，丁香找狗宝。姬乙要在西郊狩猎，半夏、葛根、狗宝等人计划杀姬乙。葛根、狗宝、丁香埋伏等待时机，狗宝伸腰却不小心被姬良的箭射伤。半夏射箭刺杀姬乙，可惜太子妃乌梅的父亲乌司徒奋身为姬乙挡箭，姬乙并没有受伤。禁卫军统领西门恩发现晕死的士兵，认为事有蹊跷，急忙带着士兵赶来西郊救驾，半夏、李独活看到那么多官兵，只能仓皇逃走
半夏、李独活仓皇逃走，半路却遇到姬良。怎料官兵太多，半夏纵然奋勇杀敌，但也始终无法冲出包围圈。姬良认出半夏是在墨海郡曾经两次刺杀自己的刺客，生擒了半夏。为了抓到逃跑的男刺客，姬良下令进行拉网式的搜查。狗宝为了丁香等人的安全，戴上面罩假装刺客引开官兵而被抓，丁香、葛根、李独活也得以安全离开。半夏、狗宝被姬良关进阳城的天牢里，姬良为了查明半夏的身份，欲动刑恐吓半夏，半夏对此毫无畏惧，眼底里只有对姬良的愤恨。西门恩独自审讯狗宝，狗宝为了不暴露身份，他谎称自己和半夏是邻国韩国人派来的杀手。姬良对半夏的身份颇有怀疑，故意把狗宝和半夏关进地下室，而地下室里住着一个神志不清，披头散发的男人，这个男人正是半夏的亲生弟弟姬重。这十年里，姬重一直被姬乙关在大牢里，以至于半夏和姬重他们都以为对方死了，找回失散多年的弟弟的半夏喜极而泣，欲与亲生弟弟姬重相认。狗宝觉得这是姬良为了试探半夏身份而设下的阴谋，便劝半夏等待时机再和姬重相认。丁香、葛根、李独活三人十分担心半夏、狗宝，但是碍于大牢把守严密而束手无策。夜里，丁香梦到狗宝被官兵用烙铁烫，因而吓醒，她感到心疼不已并十分想念狗宝。恰巧，天牢里的士卒囚犯们突然感染瘟疫，李独活、丁香利用这个机会假扮未婚夫妻巧骗姬良进城买药，并主动要求进入天牢治疗瘟疫，因为姬良熟识李独活，所以他们并没有引起姬良的怀疑。李独活、丁香打着治疗瘟疫的名号，暗中寻找逃跑的密道，而那条密道正是通过茅厕通往外面。狗宝把大牢里得了瘟疫的人都治好了，被治好了的姬重也重新回到了地下室。时间紧迫，但是半夏始终不愿抛弃弟弟姬重独自逃跑，因此错失了良好的逃跑机会。而此刻，西门恩奉姬良的命令来带走半夏。
西门恩要带走半夏，李独活担心半夏不敌官兵，提剑力劝半夏就范，同时表示自己会找时机救她出来。从茅厕逃出来的狗宝与丁香、葛根、李独活四人商议救半夏事宜，狗宝推断西门恩转移半夏到姬良的宅子，是为了引出半夏的同伙，所以不能贸然行事。谁料，姬良对半夏起了色心，想要满足自己的占有欲，征服半夏。半夏奋力抵抗，踢中姬良的下体。娘娘腔西门恩不解风情闯进来，姬良怒火中烧，大骂西门恩。姬良贼心不死，意图再次强暴半夏，半夏抵死不从，撞柱自杀。狗宝、李独活想营救半夏，但是西门恩把守戒备深严，硬闯定是行不通的，狗宝出妙招让葛根和丁香扮演算卦的道士把姬良私藏半夏的消息透露给太子妃乌梅，乌梅正好撞见姬良要对半夏意图不轨，当即大闹要求姬良把半夏杀了，但是姬良舍不得把半夏杀死，泼辣的乌梅提着姬良的耳朵回家。官兵们把半夏押往监狱，押送路上吃了狗宝下毒的红枣全部晕死过去，狗宝等人顺利营救半夏，但是获救的半夏却闷闷不乐，原来半夏误以为姬良毁了自己的童贞。狗宝、半夏、丁香等人回到墨海郡，而逮捕半夏的通缉令已经发布到墨海郡了，半夏不得已躲到深山野林的狗宝家避难。苍术得知徒弟狗宝，李独活刺杀姬乙，为此大动肝火，并要求李独活不再与半夏来往。独活表示自己十分喜欢半夏，不会放手。姬乙梦到姬骀回来找自己索命，惶惶恐恐，头痛难耐，便派儿子姬良到墨海郡找名医苍术为自己治病。怎料，苍术上山采药，从山上摔下来撞到脑袋，以致神志不清。姬良来到苍术医馆，李独活趁乱逃走。姬良发现苍术的徒弟狗宝正是刺杀姬乙的同伙，便把狗宝抓了起来，同时带走了苍术。李独活来找舅舅高阳，希望高阳为自己和半夏、狗宝求情，高阳表示自己无能无力。此时，姬良带领军队和苍术、狗宝来到高府。
李独活假装不认识苍术、狗宝，寻找时机救狗宝。狗宝再次被姬良关进大牢，狗宝欺骗姬良自己和半夏是未婚夫妻，两个人试图为昔日与城阳一起掉下悬崖的双胞胎哥哥牛黄报仇。姬良半信半疑，派手下党参陪同狗宝去寻找半夏，却没有找到。狗宝被吊在城墙上，趁着漆黑的天色，葛根蒙面引开刺客，丁香英勇救走狗宝，但是不识功夫的葛根被生擒。姬良怀疑李独活与狗宝之间的关系，派人秘密调查李独活。高阳力劝李独活带着父母离开，独活不愿抛弃苍术、狗宝独自逃走，后收到假消息，秘密逃走被党参拦住。姬良把葛根、李独活、高阳聚在一起，推断他们之间的关系，对李独活等人的解释一概不信。葛根、独活、高阳三个人被关入监狱，高阳欲说出实情，独活阻止无效，所幸高阳对半夏是城阳公主一事并不知情。姬良故意让丁香轻易救走狗宝，是为了找到半夏的踪影。果然，有官兵跟着狗宝与丁香。众多官兵与狗宝、丁香、半夏大打出手，最后，官兵抓住逃而又返的狗宝威胁丁香、半夏。姬良审问李独活，李独活拒绝说出城阳公主的下落，姬良为了知道真相，挟持李独活的父母，李氏夫妇为了不让儿子为难，双双自刎身亡。李独活母亲在临死之前想说出独活的身世，只是话还未完就断气了，给独活的身世留下了悬念。苍术装疯扮傻只是为了考验狗宝和李独活，不料碰到姬良求医，只能继续扮傻。苍术疯疯癫癫得以挟持姬良，提出自己愿意救治姬乙，同时可以放了姬良，但是要求姬良放了狗宝、半夏等人，姬良不愿意，他提出苍术只能选一个，狗宝、李独活只能有一个活着，苍术选择了狗宝，高阳主动为李独活赴死。姬良开始相信半夏不是城阳，对半夏贼心不死，希望半夏主动接受自己，半夏表示自己不可能接受他。半夏一遇到机会就想刺杀姬良，可惜不能得手。
高阳为了李独活自刎，姬良信守承诺放了狗宝、半夏等人。李独活对苍术不救自己一事耿耿于怀，质疑苍术更加疼爱狗宝。失去至亲的李独活十分痛恨姬良，并且有意去都城杀姬良报仇。苍术对李独活感到十分愧疚，但是不愿意看到李独活冤冤相报。为了让李独活不去报仇，苍术甚至拿出自己花了毕生心血写成的《诊籍》以示自己爱独活的真心。李独活以死相逼，请求苍术带自己去都城为姬乙治病，等待时机刺杀姬乙、姬良。不料，李独活失手杀死苍术，苍术临死之前道出李独活是自己的亲生儿子这一事实。李独活表示自己是苍术的儿子，有把握治好姬乙的病，姬良带李独活、半夏进宫。李独活意图趁着为姬乙治病的时候杀死姬乙，姬良用半夏、狗宝等人的性命威胁李独活，逼独活不准轻举妄动。姬良不让半夏给李独活当助手，反而让自己的妹妹长阳公主给独活当助手，李独活十分生气，长阳对脾气不好的李独活并无好感。李独活支开长阳，在药里放毒意图慢性毒死姬乙，独活要求姬乙喝他的药持续一个月。同时，姬良为了试探半夏，特意把她带到城阳公主小时候的房间，半夏无动于衷，并且表示自己有意住进太子府。姬良自知这是个阴谋，便派手下严密注意半夏、独活的动向。苍术死后，大家对狗宝的医术不够信赖，都不找狗宝看病。因此，医馆的生意一落千丈。丁香帮狗宝拉病人，大大咧咧的她直言直语惹怒行人，没有拉到病人。丁香为了让狗宝开心，只能用钱收买乞丐，让乞丐来找狗宝看病。狗宝十分想念逝去的苍术，夜不能眠，却发现有两个小偷打算迷晕自己，连忙跑去找丁香，结果两个人都被假扮小偷的九龙跟部落护法抓走了。九龙跟部落两大护法误以为狗宝就是神医苍术，便把狗宝、丁香绑回了九龙跟部落为九龙跟部落的酋长治病。
半年前郑国大将军蔡充带兵偷袭九龙跟部落，以致酋长川乌身中毒箭，而护卫黄连、黄芩用白茅根为川乌解毒，恰恰两毒相克使川乌的病情更严重。狗宝表示毒性已经深入骨髓，无法治疗。黄连恐吓狗宝九龙跟是个吃人的部落，并把狗宝和丁香吊起来逼狗宝救川乌。而此时蔡充听闻川乌病入膏肓，趁其不备，带兵攻打九龙跟，狗宝丁香趁乱逃走。郑国官兵人多势众，川乌境况十分危险。天性善良的狗宝、丁香不忍心让川乌死于郑国官兵剑下。丁香假装迷路，色诱官兵向他们问路，把好色的官兵一举歼灭。郑国的官兵穷追不舍，狗宝丁香无奈之下带川乌逃往死亡谷。九龙跟的公主紫苏刚刚回来，却看到国破家亡的惨败景象，父亲川乌也不知所踪，紫苏心如刀绞，但不忘国恨机智火烧郑国人粮草。粮草被烧，郑国太子姬良十分生气，并且意图早日拿下九龙跟，亲自运送粮草援助蔡充的军队，但是又担心半夏会趁机刺杀姬乙，便把半夏一起带走。川乌经过狗宝的治疗病情有所好转，川乌狗宝丁香三人正准备分手，各走各路，却遇上前来搜查的官兵。三人被抓，丁香乐观相信这次仍可以逃走。姬良派半夏说服川乌归顺郑国，半夏表明自己同样憎恨郑军劝川乌忍让一时，川乌表示同意，姬良也答应放了狗宝和丁香。川乌假装投降，与郑国交好。同时，九龙跟部落的人正在袭击郑国东南西北四大军营，黄连也在不远处放箭偷袭姬良，党参及时为姬良挡箭。两军大打出手，兵戎相见，九龙跟部落不敌，半夏劝黄连救走川乌，川乌、黄连等人迅速撤退。姬良得知军营遇袭，十分愤怒，表示不会放过九龙跟部落，并调遣队伍追击。狗宝和丁香还未走远，发现川乌已经逃出了郑营，但是郑军紧紧追击。狗宝放心不下，追随着川乌。川乌为了躲避姬良的追击，躲进了孔雀谷。
姬良恼羞成怒，不摆平九龙跟部落，不肯罢休。川乌等人躲进孔雀谷，不料，姬良利用地形复杂，火烧孔雀谷。孔雀谷被火攻，九龙跟部落众人想要逃，却被郑军乱箭射死，而剩下的大部分族人也被烧死。狗宝、丁香请求半夏帮忙找两件盔甲，狗宝表示不能眼睁睁看着自己认识的人死去，想要假扮士兵进入孔雀谷。九龙跟元气大伤，川乌认为九龙跟部落已经没有希望了，劝部下的人各自逃命。部下不愿意，誓死保护川乌，始终相信只要有酋长在，九龙跟就还有希望。黄连、黄芩利用脸部烧伤的尸体假装川乌，骗取姬良的信任。狗宝、丁香假扮士兵进谷，丁香因为女儿身被郑军发现，双方大打出手，所幸九龙跟族人相救。郑国士兵意图杀死狗宝，川乌为狗宝挡剑而死。川乌留下遗言，请求狗宝、丁香照顾自己的女儿紫苏。都城来报，齐韩两国入侵郑国。姬乙命姬良、蔡充速速回城。黄连、黄芩得知川乌死去的消息十分难受，表示一定要报仇，黄连、黄芩按照川乌的遗言把狗宝当成新的酋长。姬重打伤狱卒，试图越狱。姬良再次试探半夏的身份，特意让半夏不带武器来天牢。姬良想绞死姬重，半夏主动说杀死姬重，好在只是姬良的一个陷阱，并非真的要姬重死。姬重装疯卖傻，半夏的身份没有暴露。半夏亲手杀姬重，使得姬良对半夏的身份不再怀疑。半夏为了不让弟弟再受苦，夜里行刺姬良，反而被姬良手下党参刺伤。半夏没有办法，只能劫持太子妃乌梅，半夏才得以趁乱离开。李独活治好了姬乙的头痛病，因此，姬乙封李独活为太医。独活来找半夏议事，恰巧碰到来证实半夏身份的党参。独活用自己为国君治好病的功劳，把党参拒之门外。半夏晕倒在路上，却被乌司徒相救，而乌司徒的密室里放着前任国王姬骀的牌位。
半夏被乌司徒救回密室，乌司徒解释自己效忠姬乙、嫁乌梅是为了活命，因为姬乙为了巩固政权,把不服自己的前朝大臣都杀死。而现在他得知半夏就是城阳公主，诚心切切表示自己随时听半夏的差遣，并帮助姬重夺回君位。狗宝、丁香来到都城，为了赚些路费，就进赌场试运气。不料，狗宝把本钱都输光了，只好把丁香当作赌注。好在时来运转，在小乞丐大黄的帮助下狗宝赢了很多钱，并且利用这些不义之财在都城开了一家医馆，造福百姓，同时，他收了大黄为徒弟。隔日，乌司徒亲自出门送半夏、独活离开，却被西门恩的手下看到。西门恩禀告姬良，姬良恼羞成怒，派西门恩把独活掳走。而此时，长阳也在街上，看到这一状况急忙跟上并及时阻止了西门恩杀害独活。独活为了报答长阳的救命之恩，帮长阳治好了阴阳面，长阳对医术高明的独活感激且爱慕。所谓一波未平一波又起，姬乙突然驾崩，姬良无法接受，认定是独活利用为姬乙治头痛病的机会搞鬼，毕竟独活有刺杀的前科。众太医一致认为姬乙是自然死亡，为独活求情。而愤怒的姬良不听劝告，执意要杀独活。在刑场里，一袭红衣的半夏挥剑指向姬良，逼姬良放了独活。众人团团围住半夏，半夏舍命救独活。狗宝、丁香、大黄也来到现场，宣称愿与独活共生死，姬良大怒，下令立即行刑。狗宝对砍法诸多要求，拖延时间。与此同时，千里之外的长阳快马加鞭赶来阻止这场闹剧。原来伤心欲绝的长阳在哭号姬乙的时候，姬乙竟然死而复生从棺材爬出来了。众人听说姬乙没死，神色一片茫然，姬良甚至以为这是长阳为了救独活而编造的谎言，直至看到活生生的姬乙才相信。而姬乙醒来后，得知姬良要杀死为自己治好头痛病的独活，他大感恼怒，要求姬良不准再为难独活。狗宝、独活、丁香等人差点被砍，狗眼看人低的赌场老板见势带人来砸医馆，被身手不凡的半夏打得满地找牙。
姬乙死而复活，半夏怀疑独活变卦不愿意杀姬乙，所以对独活冷眼相待。独活发誓自己不会骗她，死皮赖脸地求半夏原谅自己。独活看到半夏神情有所松动，接着说现在姬乙、长阳很相信自己，可以利用他们的相信接近他们。半夏细想，觉得姬良越怀疑自己就越要靠近他，报仇成功的机率也会加大。翌日，半夏来到太子府，恰巧乌梅正与姬良在一起。半夏提起姬良曾经说过只要自己愿意随时可以住进太子府，乌梅心里虽然一百个不愿意，但还是把半夏安排在姬良的书房隔壁。半夜，乌梅发脾气赶姬良出门。不料，这正中姬良下怀，他跑去找半夏聊天，气得乌梅直跺脚，罚姬良睡书房，并且以死相逼不准姬良找其他女人。半夏为了让乌梅误会，故意把发簪丢在书房里。果然，乌梅看到其他女人的东西，直接上去揪着姬良的耳朵一阵暴骂，哭诉自己十五岁就嫁给他，蹉跎了岁月。被吓傻的姬重趁着官兵不注意，侥幸逃出天牢，饥饿难耐的他抢了大黄给狗宝买的鸡腿，并傻傻地跟着大黄回家。而姬良得知姬重逃出天牢后，派党参进行全城搜捕。党参第一目标锁定狗宝家，好在党参搜查完毕大黄才带姬重回来。党参只好把半夏家定为第二目标。不过，碍于半夏特殊的身份，党参不敢直接进屋搜查，只得伺机等待。半夏前脚出门，党参后脚就带领官兵进行偷偷搜查。所幸大黄聪明伶俐，蒙混过关。党参没有找到姬重，反被大黄将了一军，只能用钱收买大黄，叫他不要把自己进半夏家搜查的事情说出去。半夏刚回到家就听说党参偷偷进来搜查，觉得把姬重藏在家里绝非长久之计，必须转移到安全的地方，而最适合的地点就是乌司徒的府邸。长阳公主为了感谢独活治好自己的阴阳面，特意买了一座宅子给独活，并且大胆向独活表明爱意，却被半夏撞见她与独活暧昧不清。半夏因此闷闷不乐，来找狗宝喝酒。
